Il Premio Nobel Südhof definisce specifiche
funzioni della neurexina-3
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 27 giugno 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Le molecole di adesione cellulare presenti in sede presinaptica, denominate α-neurexine e β-neurexine, sono state accuratamente studiate ed è stata bene documentata la loro importanza generale per la trasmissione sinaptica; tuttavia, le funzioni delle neurexine rimangono in gran parte sconosciute, sia perché non sono stati finora disponibili genotipi knockout condizionali per le neurexine, sia perché un target costituito da tutte le α- e le β-neurexine prodotte da un dato gene sarebbe un’impresa di difficile attuazione. Ora, il problema è stato efficacemente affrontato da un gruppo di ricerca della Stanford University, guidato dal Premio Nobel Thomas C. Südhof che, con vari collaboratori, ha realizzato un lavoro in collaborazione con l’Istituto Nazionale per le Scienze Fisiologiche di Okazaki, in Giappone.
I ricercatori, usando topi knockout costitutivi e condizionali appositamente generati, che hanno come target tutte le isoforme delle neurexine-3α e delle neurexine-3β, hanno scoperto che la neurexina-3 è differentemente richiesta per distinte funzioni sinaptiche nelle diverse regioni cerebrali (Aoto J., et al., Distinct circuit-dependent functions of presynaptic neurexin-3 at GABAergic and glutamatergic synapses. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/nn.4037, 2015).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente: Department
of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University Medical School,
Stanford, California (USA); Howard Hughes Medical Institute, Stanford
University Medical School, Stanford, California (USA); Division of Cerebral
Structure, Department of Cerebral Research, National Institute for
Physiological Sciences, Okazaki (Giappone).
Le molecole di adesione cellulare (CAM) sono divise in quattro gruppi maggiori o “superfamiglie”: IgCAM, caderine, integrine, e CTLD. IgCAM, caderine e integrine sono state funzionalmente implicate in numerosi processi nel sistema nervoso, mentre le CTLD sono state caratterizzate nel sistema immunitario. Oltre queste, nel sistema nervoso sono state descritte famiglie di CAM quali netrine/neurexine e semaforine, che sono allo studio per i loro ruoli nella formazione delle sinapsi e nella plasticità sinaptica.
Le netrine, le neurexine e le neuroligine (loro recettori) costituiscono uno dei più conosciuti sistemi di molecole di adesione cellulare implicati nella regolazione della differenziazione sinaptica. Ricordiamo, anche, che le semaforine e i loro co-recettori plexine e neuropiline furono originariamente scoperte quali molecole filogeneticamente conservate e agenti nella regolazione della guida dei coni di crescita degli assoni, ma, più recentemente, sono state implicate nella regolazione della formazione sinaptica e della plasticità sinaptica[1].
Nella formazione delle sinapsi, dopo il primo passo costituito dal contatto fra la punta dell’assone in crescita e il suo bersaglio, si ha una seconda fase caratterizzata dal reclutamento di componenti presinaptiche e post-sinaptiche. In questo stadio, entra in funzione il sistema di molecole di adesione cellulare più noto fra quelli che regolano la differenziazione sinaptica e la sua funzione: il sistema neurexina-neuroligina[2]. Le neurexine sono localizzate in sede presinaptica. Nel genoma dei mammiferi derivano da tre geni, ciascuno dei quali dà origine ad un’α-neurexina e ad una β-neurexina, mediante l’uso di promotori indipendenti. Inoltre, un esteso splicing alternativo genera migliaia di potenziali isoforme di neurexine con diversi ectodomini. Le neuroligine sono molecole endogene leganti in sede post-sinaptica α-neurexine e β-neurexine. Le neuroligine sono codificate da quattro geni nei roditori e da cinque geni nella nostra specie. Grazie allo splicing alternativo si generano numerose varianti delle neuroligine. La specificità della formazione del complesso neurexine-neuroligine presso la sinapsi sembra dipendere da quali geni principali sono espressi e quali varianti sono usate. È interessante che differenti isoforme di neurexine e neuroligine contribuiscano selettivamente allo sviluppo di sinapsi sia eccitatorie che inibitorie.
Le prime evidenze di un ruolo funzionale significativo di queste due classi di molecole nella formazione delle sinapsi, vengono da studi in cui queste proteine erano artificialmente espresse in cellule non-neuroniche. L’aspetto di maggior rilievo emerso da questi studi è che cellule diverse dai neuroni esprimenti neuroligine accrescono il numero di specializzazioni presinaptiche in neuroni coltivati contemporaneamente. Tale osservazione è stata confermata ed estesa, grazie ad esperimenti complementari che dimostrarono il potere di accrescere le specializzazioni post-sinaptiche in neuroni in co-coltura da parte di cellule non neuroniche esprimenti neurexine[3].
Sulla base di questi studi si era inizialmente desunto che le interazioni neurexine-neuroligine giocano un ruolo nel contatto iniziale fra appropriati partners neuronici. Le analisi basate sul knockout genico hanno però suggerito una realtà diversa. Ad esempio, i topi mancanti di uno dei geni di una neuroligina presentano un fenotipo neurale sorprendentemente vicino alla norma: hanno un numero di sinapsi quasi normale con una ultrastruttura apparentemente identica a quella dei roditori a genotipo naturale; tuttavia, la funzione sinaptica è talmente alterata da fornire un quadro che fa pensare alla delezione di vari geni importanti per la neurotrasmissione nei mammiferi.
In breve, si può dire che la convinzione che sta acquisendo sempre più credito presso i ricercatori che indagano la biologia molecolare delle sinapsi, è che la formazione di specifici complessi neurexina-neuroligina abbia come compito primario la partecipazione, con un ruolo importante, al funzionamento delle sinapsi, piuttosto che al loro sviluppo strutturale[4].
Disturbi dello spettro dell’autismo e difetti neuroevolutivi incidenti sullo sviluppo cognitivo, convenzionalmente etichettati come “ritardo mentale”, sono causati da mutazioni nei geni che codificano neurexine e neuroligine. Tali correlazioni cliniche ulteriormente supportano ruoli funzionali per le neurexine e le neuroligine nella regolazione di circuiti neurali di alta precisione, e forniscono un collegamento fisiologico fra molecole di adesione cellulare e cognizione.
Thomas C. Südhof, Katsuhiko Tabuchi, Jason Aoto e i loro colleghi, impiegando questi nuovi topi knockout costitutivi e condizionali per tutte le isoforme di neurexine-3 (α e β), hanno scoperto ruoli presinaptici e post-sinaptici diversi di queste molecole in differenti regioni dell’encefalo.
In particolare, esperimenti eseguiti su neuroni in coltura e su sezioni sottili acute di ippocampo, hanno mostrato che le sequenze extracellulari di neurexina-3 presinaptica mediavano la regolazione trans-sinaptica dei recettori del glutammato AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) in sede post-sinaptica.
Esperimenti condotti su neuroni olfattori hanno prodotto altri importanti esiti. In cellule nervose olfattivo-bulbari in coltura e in sezioni sottili acute di tessuto neurale proveniente dal bulbo olfattivo, le sequenze intracellulari della neurexina-3 presinaptica erano richieste selettivamente per il rilascio del neurotrasmettitore inibitorio GABA (acido γ-aminobutirrico).
Il complesso dei dati emersi dalla sperimentazione, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura integrale del testo dell’articolo originale, consente di dedurre che la neurexina-3 assolve, con specifici meccanismi, varie e distinte funzioni pre- e post-sinaptiche in diverse aree e regioni cerebrali.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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[1] Pastekamp
R. J. & Giger R. J., Current Opinion in Neurobiology 19 (3): 263-274, 2009.
[2] Sudhof T.
C., Neuroligins and neurexins
link synaptic function to cognitive disease. Nature 455 (7215): 903-911, 2008.
[3] Cfr. Rudiger Horstkorte & Babette
Fuss, Cell Adhesion Molecule, p. 176 (165-179), in Basic Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers e Price), 8th
edition, Elsevier Academic Press, 2012.
[4] Si ricorda che, sebbene le neurexine e le neuroligine contribuiscano alla formazione di sinapsi pienamente funzionali, non costituiscono l’unico sistema di adesione cellulare implicato nella differenziazione sinaptica. Il membro della superfamiglia delle immunoglobuline noto come SynCAM1 (synaptic cell adhesion molecule 1), alternativamente chiamato Tslc1 o NLP2 (nectin-like protein 2), come la neuroligina, quando espresso in cellule non neuroniche, è capace di indurre assemblaggio presinaptico in neuroni della stessa coltura. Sono stati identificati 4 geni SynCAM con 4 diversi patterns di espressione spazio-temporale nel cervello. Le SynCAM interessano l’organizzazione e la funzione delle sinapsi prevalentemente interagendo fra loro.